Depois de arquitetar uma fuga da infernal prisão panamenha Sona, os irmãos Michael Scofield e Lincoln Burrows estão determinados a fazer justiça contra a Companhia, o sombrio grupo responsável por destruir suas vidas e matar a amada de Michael, a doutora Sara Tancredi. Durante sua busca por vingança, o mundo de Michael é virado de cabeça para baixo quando ele descobre que Sara está viva. Michael e Lincoln percebem que encontrar Sara e destruir a companhia é a unir a T-Bag, que possui uma pista vital para o que parece ser o maior dos desafios.