Quando o autor de livros de auto-ajuda, Dr. Burke Ryan (Eckhart), chega a Seattle para um seminário, um acontecimento inesperado o aguarda. Mantendo a filosofia que direciona seus pacientes a confrontem as dores abertamente e sem medo - ele guarda um segredo que o impede de seguir seu próprio conselho. Do outro lado, Eloise Chandler (Jennifer Aniston) jurou riscar os homens de seu vocabulário e decidiu focar sua vida no trabalho. De repente, os caminhos de ambos se cruzam e algo novo está prestes a acontecer. Será que agora eles serão capazes de dar uma segunda chance ao amor? Todos estão sujeitos a isso afinal, quando você menos espera... O amor acontece.